Επιστήμονες στην Ιαπωνία εντόπισαν ένα πολλά υποσχόμενο μόριο που θα μπορούσε να συμβάλει στην προστασία του φυσικού συστήματος επιδιόρθωσης των μυών του οργανισμού και ενδεχομένως να ενισχύσει την αποτελεσματικότητά του. Σε εργαστηριακά πειράματα, η συγκεκριμένη ένωση ενίσχυσε ένα σημαντικό βιολογικό σήμα που εμπλέκεται στην αναγέννηση των μυών, αυξάνοντας περισσότερο από δύο φορές την ικανότητά του να συνδέεται με έναν βασικό κυτταρικό υποδοχέα.
Οι μύες μπορεί να αρχίσουν να χάνουν τη δύναμη και την ικανότητά τους να ανακάμπτουν πολύ νωρίτερα από ό,τι αναμένεται κατά τη διαδικασία της γήρανσης. Με την πάροδο του χρόνου, ο μυϊκός ιστός ενδέχεται να αναπτύξει ουλώδη ιστό, να συσσωρεύσει λίπος και να χάσει ορισμένες από τις εξειδικευμένες ίνες που είναι υπεύθυνες για γρήγορες και δυναμικές κινήσεις. Οι αλλαγές αυτές μπορεί να δυσκολέψουν τις καθημερινές δραστηριότητες και να περιορίσουν σταδιακά την κινητικότητα και τη σωματική αυτονομία.
Η ανακάλυψη προέρχεται από ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Ryuichi Tatsumi, από τη Σχολή Γεωργίας του Πανεπιστημίου Kyushu. Τα ευρήματά τους, που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Scientific Reports, υποδεικνύουν μια πιθανή νέα προσέγγιση για την αντιμετώπιση των κυτταρικών αλλαγών που καθιστούν τους γηρασμένους μύες ολοένα πιο δύσκολο να επιδιορθωθούν.
Πώς η γήρανση διαταράσσει το σύστημα επιδιόρθωσης των μυών
Οι σκελετικοί μύες είναι οι μύες που συνδέονται με τα οστά και μας επιτρέπουν να περπατάμε, να σηκώνουμε αντικείμενα, να διατηρούμε τη στάση του σώματός μας και να εκτελούμε άλλες εκούσιες κινήσεις. Παρότι υφίστανται φθορά καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής, διαθέτουν επίσης αξιοσημείωτη ικανότητα αυτοεπιδιόρθωσης.
Σημαντικό μέρος αυτής της διαδικασίας βασίζεται σε εξειδικευμένα βλαστοκύτταρα, γνωστά ως δορυφορικά κύτταρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα κύτταρα αυτά παραμένουν ανενεργά, τοποθετημένα δίπλα στις μυϊκές ίνες, μέχρι να λάβουν σήμα ότι απαιτείται επιδιόρθωση ή αναγέννηση. Όταν ενεργοποιηθούν, μπορούν να πολλαπλασιαστούν και να εξελιχθούν σε μυϊκά κύτταρα που συμβάλλουν στην αποκατάσταση του κατεστραμμένου ιστού.
Βασικό στοιχείο αυτής της διαδικασίας είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αυξητικός παράγοντας των ηπατοκυττάρων (HGF). Παρά την ονομασία της, η HGF επιτελεί σημαντικές λειτουργίες πέρα από το ήπαρ, μεταξύ των οποίων και η ενεργοποίηση των βλαστοκυττάρων που είναι υπεύθυνα για την αναγέννηση των μυών.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η HGF αποθηκεύεται στο υποστηρικτικό υλικό που περιβάλλει τις μυϊκές ίνες. Όταν οι μύες υφίστανται τραυματισμό ή μηχανική διέγερση, όπως κατά τη σωματική κίνηση ή τη διάταση, η πρωτεΐνη μπορεί να απελευθερωθεί.
Στη συνέχεια, η HGF προσδένεται σε έναν υποδοχέα που ονομάζεται c-met, στην επιφάνεια των δορυφορικών κυττάρων. Οι υποδοχείς είναι εξειδικευμένες πρωτεΐνες που λαμβάνουν μοριακά σήματα και ενεργοποιούν αποκρίσεις στο εσωτερικό των κυττάρων. Στην προκειμένη περίπτωση, η αλληλεπίδραση συμβάλλει στην ενεργοποίηση των ανενεργών δορυφορικών κυττάρων, επιτρέποντάς τους να πολλαπλασιαστούν, να ωριμάσουν και να συμμετάσχουν στην επιδιόρθωση των μυϊκών ινών.
Ωστόσο, αυτό το αυστηρά συντονισμένο σύστημα γίνεται λιγότερο αξιόπιστο με την ηλικία.
Μια κρυφή χημική αλλαγή μπορεί να αποδυναμώνει τους γηρασμένους μύες
Προηγούμενη έρευνα της ομάδας αποκάλυψε ότι η HGF μπορεί να υποστεί μια χημική τροποποίηση γνωστή ως νίτρωση. Κατά τη διαδικασία αυτή, μια χημική ομάδα που ονομάζεται νιτροομάδα προσδένεται σε συγκεκριμένα σημεία μιας πρωτεΐνης, ενδεχομένως αλλάζοντας τη δομή της και επηρεάζοντας τη φυσιολογική λειτουργία της.
Στην περίπτωση της HGF, οι ερευνητές εντόπισαν δύο ιδιαίτερα σημαντικά σημεία, τα Y198 και Y250. Και τα δύο βρίσκονται στην περιοχή που εμπλέκεται στην πρόσδεση στον υποδοχέα c-met.
Όταν τα συγκεκριμένα σημεία υφίστανται νίτρωση, η HGF χάνει μέρος της ικανότητάς της να συνδέεται με τον υποδοχέα της. Το αποτέλεσμα μοιάζει με ένα κλειδί που έχει υποστεί φθορά και δεν μπορεί πλέον να ανοίξει την κλειδαριά για την οποία προορίζεται.
Η διαταραχή αυτή θα μπορούσε να έχει σημαντικές συνέπειες για τους γηρασμένους μύες. Ακόμη και αν ο οργανισμός συνεχίζει να παράγει HGF, οι χημικές αλλαγές ενδέχεται να εμποδίζουν την πρωτεΐνη να ενεργοποιήσει σωστά τα βλαστοκύτταρα που απαιτούνται για την επιδιόρθωση των ιστών. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι ο συγκεκριμένος μηχανισμός μπορεί να συμβάλλει στη μυϊκή απώλεια που σχετίζεται με την ηλικία και στη μειωμένη αναγεννητική ικανότητα.
«Η HGF δεν απουσιάζει απαραίτητα καθώς γερνάμε», εξηγεί ο Tatsumi. «Αντίθετα, μπορεί να υποστεί χημικές αλλοιώσεις μετά την παραγωγή της. Αυτό μας οδήγησε να αναρωτηθούμε αν μια ένωση με ισχυρή αντιοξειδωτική δράση θα μπορούσε να προστατεύσει την HGF, είτε αποτρέποντας τη νίτρωση είτε αντισταθμίζοντας τη λειτουργική απώλεια που προκαλεί».
Οι επιστήμονες δοκιμάζουν δύο ισχυρές ενώσεις θείου
Για να διερευνήσει αυτή την πιθανότητα, η ομάδα μελέτησε δύο ενώσεις με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες: την τρισουλφίδιο της γλουταθειόνης (GSSSG) και το τρισουλφίδιο του λιποϊκού οξέος (LASSS).
Τα αντιοξειδωτικά μπορούν να συμβάλουν στον περιορισμό ορισμένων τύπων χημικής βλάβης που προκαλούνται από δραστικά μόρια. Τέτοιες βλάβες μπορούν να επηρεάσουν τις πρωτεΐνες και άλλα βασικά συστατικά των κυττάρων, ιδιαίτερα όταν τα φυσιολογικά συστήματα προστασίας του οργανισμού γίνονται λιγότερο αποτελεσματικά.
Οι δύο ενώσεις ανήκουν σε μια χημική οικογένεια που ονομάζεται τρισουλφίδια. Χαρακτηριστικό τους είναι μια αλυσίδα τριών συνδεδεμένων μεταξύ τους ατόμων θείου. Αυτή η διάταξη τους προσδίδει ασυνήθιστες χημικές ιδιότητες, μεταξύ των οποίων και τη δυνατότητα συμμετοχής σε αντιδράσεις μεταφοράς ηλεκτρονίων, γνωστές ως οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις.
Επειδή οι αντιδράσεις αυτές διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη χημεία των κυττάρων, τα τρισουλφίδια προσελκύουν ολοένα μεγαλύτερο ενδιαφέρον ως πιθανά συστατικά νέων φαρμάκων.
Στην πρώτη σειρά πειραμάτων, και οι δύο ενώσεις μείωσαν τη νίτρωση στα δύο ευάλωτα σημεία της HGF. Ωστόσο, η αποτροπή αυτής της χημικής τροποποίησης δεν αποκατέστησε πλήρως την ικανότητα της πρωτεΐνης να προσδένεται στον c-met.
Οι επιστήμονες αύξησαν, επομένως, την ποσότητα του τρισουλφιδίου σε σχέση με την HGF. Μετέβαλαν τη μοριακή αναλογία, η οποία συγκρίνει τον αριθμό των μορίων κάθε ουσίας, από 1:4.000 σε 1:8.000.
Η προσαρμογή αυτή οδήγησε σε ένα απρόσμενο αποτέλεσμα.
Μια απρόσμενη ανακάλυψη δημιουργεί την «Super HGF»
Στην υψηλότερη συγκέντρωση, το LASSS έκανε πολύ περισσότερα από το να προστατεύει την HGF από τη χημική βλάβη. Βελτίωσε επίσης θεαματικά την ικανότητα της πρωτεΐνης να προσδένεται στον υποδοχέα της.
Σε σύγκριση με την HGF που δεν είχε υποστεί επεξεργασία, η πρωτεΐνη που εκτέθηκε στο LASSS παρουσίασε υπερδιπλάσια συγγένεια πρόσδεσης με τον c-met. Με άλλα λόγια, μπορούσε να συνδέεται πολύ ισχυρότερα με τον υποδοχέα-στόχο της, ενισχύοντας δυνητικά ένα κρίσιμο στάδιο της διαδικασίας επιδιόρθωσης των μυών.
Η συγκεκριμένη επεξεργασία κατέστησε επίσης την HGF πιο ανθεκτική στην απώλεια λειτουργικότητας που προκαλεί η νίτρωση, ιδιαίτερα στο σημείο Y198.
Αξιοσημείωτο είναι ότι το αποτέλεσμα ήταν ειδικό για το LASSS. Παρότι το GSSSG είχε επίσης μειώσει τη νίτρωση στα προηγούμενα πειράματα, δεν προκάλεσε την ίδια βελτίωση στην πρόσδεση στον υποδοχέα.
«Το αποτέλεσμα ξεπέρασε τις προσδοκίες μας», σχολιάζει ο Tatsumi. «Γνωρίζαμε ότι τα τρισουλφίδια έχουν ποικίλες βιολογικές λειτουργίες, αλλά δεν περιμέναμε ποτέ ότι η απλή ανάμειξη της HGF με LASSS θα είχε τόσο εντυπωσιακό αποτέλεσμα».
«Αυτό που μας δείχνει είναι ότι το LASSS κάνει περισσότερα από το να εξουδετερώνει απλώς τα δραστικά μόρια. Ενδέχεται να αλληλεπιδρά άμεσα με την HGF και να προκαλεί μια μικρή δομική αλλαγή, δημιουργώντας μια ενισχυμένη μορφή “Super HGF”, η οποία προσδένεται ισχυρότερα στον c-met και αντιστέκεται στη νίτρωση».
Οι ερευνητές εκτιμούν ότι το LASSS αλληλεπιδρά με την HGF με τρόπο που μεταβάλλει ελαφρώς το τρισδιάστατο σχήμα της πρωτεΐνης. Επειδή το σχήμα μιας πρωτεΐνης καθορίζει σε μεγάλο βαθμό το πόσο αποτελεσματικά αλληλεπιδρά με άλλα μόρια, ακόμη και μια μικρή δομική προσαρμογή θα μπορούσε να μεταβάλει σημαντικά τη δραστηριότητά της.
Το αποτέλεσμα είναι αυτό που η ομάδα περιγράφει ως «Super HGF», μια δυνητικά ενισχυμένη μορφή του φυσικού σήματος επιδιόρθωσης των μυών του οργανισμού.
Είναι σημαντικό, ωστόσο, να σημειωθεί ότι η ισχυρότερη πρόσδεση στον υποδοχέα δεν αποδεικνύει αυτομάτως ότι έχει βελτιωθεί και η ίδια η μυϊκή αναγέννηση. Θα χρειαστούν πρόσθετα πειράματα για να διαπιστωθεί αν αυτή η μοριακή ενίσχυση μεταφράζεται σε καλύτερη επούλωση των μυών και αύξηση της δύναμης.
Πειράματα σε ποντίκια αποκαλύπτουν ενθαρρυντική προστατευτική δράση
Αφού παρατήρησαν τα αποτελέσματα σε εργαστηριακά πειράματα, οι ερευνητές θέλησαν να διαπιστώσουν αν το LASSS θα μπορούσε να προστατεύσει την HGF και μέσα στον ζωντανό μυϊκό ιστό.
Χρησιμοποίησαν ποντίκια που υποβλήθηκαν σε ανάρτηση από την ουρά, μια καθιερωμένη πειραματική μέθοδο για τη μελέτη της μυϊκής ατροφίας. Με τον περιορισμό της φυσιολογικής φόρτισης και χρήσης των μυών, η τεχνική αυτή προκαλεί ορισμένες από τις αλλαγές που σχετίζονται με την παρατεταμένη αδράνεια, συμπεριλαμβανομένης της μυϊκής φθοράς.
Τα ποντίκια που έλαβαν LASSS πριν από το πείραμα εμφάνισαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα νίτρωσης της HGF σε σύγκριση με τα ζώα που δεν έλαβαν την ένωση. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η ικανότητα της ουσίας να προστατεύει τη μυϊκή πρωτεΐνη επιδιόρθωσης δεν περιορίζεται σε ελεγχόμενες εργαστηριακές συνθήκες.
Για ακόμη μία φορά, το GSSSG δεν κατάφερε να προκαλέσει το ίδιο προστατευτικό αποτέλεσμα.
Τα ευρήματα παρέχουν πρώιμες ενδείξεις ότι το LASSS μπορεί να επηρεάζει τις χημικές διεργασίες που επηρεάζουν την HGF μέσα σε ζωντανούς οργανισμούς. Ωστόσο, τα πειράματα σε ποντίκια κατέδειξαν προστασία από τη νίτρωση και όχι ότι το LASSS αποκατέστησε τη χαμένη μυϊκή μάζα ή βελτίωσε τη σωματική δύναμη.
Οι ερευνητές υπογραμμίζουν ότι απαιτούνται ακόμη μελέτες σε ζώα μεγαλύτερης ηλικίας, προκειμένου να διαπιστωθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ένωσης in vivo, δηλαδή μέσα σε έναν ζωντανό οργανισμό.
Μία πιθανή νέα στρατηγική κατά της μυϊκής απώλειας που σχετίζεται με την ηλικία
Η ανακάλυψη θα μπορούσε μελλοντικά να συμβάλει στην ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν στη διατήρηση της μυϊκής λειτουργίας κατά τη γήρανση ή σε περιόδους παρατεταμένης αδράνειας.
Η μυϊκή φθορά δεν αφορά αποκλειστικά τους ηλικιωμένους. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί κατά την παρατεταμένη κατάκλιση ή σε άλλες καταστάσεις στις οποίες οι μύες χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά. Όταν οι μηχανισμοί μυϊκής επιδιόρθωσης εξασθενούν, η ανάκτηση της χαμένης δύναμης και λειτουργικότητας μπορεί να γίνει ιδιαίτερα δύσκολη.
Αντί να αντικαθιστά τους φυσικούς μηχανισμούς επιδιόρθωσης του οργανισμού, η προσέγγιση που εξετάζεται στη συγκεκριμένη μελέτη αποσκοπεί στην προστασία και ενίσχυση ενός ήδη υπάρχοντος βιολογικού σήματος. Εφόσον τα οφέλη επιβεβαιωθούν σε μελλοντικές μελέτες, η ενίσχυση της δραστηριότητας της HGF θα μπορούσε να αποτελέσει μία από τις στρατηγικές υποστήριξης της μυϊκής αναγέννησης.
Οι επιστήμονες εκτιμούν επίσης ότι οι υποκείμενες επιδράσεις του LASSS στην HGF ενδέχεται να είναι παρόμοιες σε διαφορετικά είδη. Αυτό δημιουργεί την πιθανότητα εφαρμογών όχι μόνο στην ανθρώπινη ιατρική, αλλά και στην κτηνιατρική φροντίδα, ιδιαίτερα για ζώα συντροφιάς μεγαλύτερης ηλικίας, όπως οι σκύλοι και οι γάτες.
Προς το παρόν, τα ευρήματα αποτελούν ένα πρώιμο βήμα στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο θα μπορούσε να ενισχυθεί μια φυσικά υπάρχουσα οδός επιδιόρθωσης των μυών. Το κατά πόσο το LASSS μπορεί να διατηρήσει τη μυϊκή λειτουργία κατά τη γήρανση με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα παραμένει ένα ανοιχτό ερώτημα.
Ωστόσο, η απρόσμενη ανακάλυψη ότι μια ένωση με βάση το θείο μπορεί τόσο να προστατεύσει όσο και να ενισχύσει μια κρίσιμη πρωτεΐνη επιδιόρθωσης προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη κατεύθυνση για μελλοντική έρευνα, με μακροπρόθεσμο στόχο να βοηθήσει τους ανθρώπους να διατηρήσουν την κινητικότητα, την αυτονομία και την καλύτερη δυνατή ποιότητα ζωής καθώς μεγαλώνουν.
Με πληροφορίες Science Daily
