Επιστήμονες ανακάλυψαν μία πληθώρα στοιχείων σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο γενετικές μεταλλάξεις οδηγούν σε σοβαρές μορφές αυτισμού, ανοίγοντας τον δρόμο για τη δοκιμή φαρμάκων που θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν την κατάσταση, σύμφωνα με νέα μελέτη.
Οι ερευνητές χαρτογράφησαν τον τρόπο με τον οποίο οι μεταλλάξεις μεταβάλλουν τον τρόπο λειτουργίας των πρωτεϊνών σε συνεργασία μεταξύ τους μέσα στα κύτταρα, επηρεάζοντας την ανάπτυξη του εγκεφάλου.
«Αυτό σημαίνει ότι δημιουργούμε χάρτες άγνωστων περιοχών, κάτι που είναι πραγματικά απαραίτητο για να προχωρήσουμε μπροστά στην κατανόηση της βιολογίας», δήλωσε ο Νταν Γκέσβιντ, νευρογενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Λος Άντζελες, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Οι ερευνητές μελετούν τον αυτισμό εδώ και περισσότερα από 80 χρόνια, όμως μόλις τα τελευταία χρόνια έχουν καταφέρει να εξετάσουν τη μοριακή βιολογία της πάθησης. Ένας από τους λόγους για τους οποίους η πρόοδος ήταν τόσο αργή είναι ότι ο αυτισμός δεν αποτελεί μία και μοναδική πάθηση, αλλά ένα ευρύ φάσμα διαφορετικών εκδηλώσεων.
Οι επιστήμονες χρειάζονταν βαθύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι μεταλλάξεις επηρεάζουν τον εγκέφαλο
Τα άτομα με αυτισμό μπορεί να αντιμετωπίζουν δυσκολίες στη γλώσσα και στη δημιουργία κοινωνικών σχέσεων, ενώ συχνά εμφανίζουν περιορισμένες ή επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές. Ενώ πολλά παιδιά που διαγιγνώσκονται με αυτισμό μπορούν να μεγαλώσουν και να ζήσουν ως ανεξάρτητοι ενήλικες, άλλα μπορεί να μην αναπτύξουν προφορικό λόγο, να έχουν νοητική αναπηρία και να χρειάζονται φροντίδα όλο το εικοσιτετράωρο.
Ωστόσο, περίπου στο 30% των ανθρώπων που έχουν διαγνωστεί με αυτισμό, συνήθως σε εκείνους με τις σοβαρότερες αναπηρίες, οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει μεταλλάξεις σε ένα μόνο γονίδιο, οι οποίες θεωρείται ότι σχεδόν με βεβαιότητα προκαλούν τη διαταραχή.
Όταν αυτά τα γονίδια άρχισαν να εντοπίζονται πριν από 20 χρόνια, οι επιστήμονες ήλπιζαν ότι θα μπορούσαν να αναπτύξουν στοχευμένες θεραπείες για τις σοβαρές μορφές αυτισμού. Σε ορισμένες μελέτες, δημιούργησαν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που έφεραν τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις και στη συνέχεια δοκίμασαν διάφορα φάρμακα, προκειμένου να αναστρέψουν συμπτώματα που έμοιαζαν με εκείνα του αυτισμού. Ωστόσο, οι προσπάθειες αυτές δεν έχουν οδηγήσει μέχρι σήμερα σε κάποια αποτελεσματική θεραπεία που να στοχεύει ένα συγκεκριμένο γονίδιο.
Ο Μάθιου Στέιτ, ψυχίατρος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο και ένας από τους συγγραφείς της νέας μελέτης, δήλωσε ότι είχε γίνει οδυνηρά σαφές πως οι επιστήμονες χρειάζονταν πολύ βαθύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι μεταλλάξεις επηρεάζουν τον εγκέφαλο, προτού μπορέσουν να ελπίζουν στην ανάπτυξη φαρμάκων για την αντιμετώπιση του αυτισμού.
«Υπάρχει ένα τεράστιο κενό που πρέπει να καλυφθεί», δήλωσε ο δρ Στέιτ. «Αυτό που κάνουν τα γονίδια είναι να δημιουργούν πρωτεΐνες που καθορίζουν τη βιολογία του κυττάρου».
Μελέτες γύρω από τη λειτουργία των πρωτεϊνών
Αρκετοί ερευνητές που μελετούν τον αυτισμό προσπαθούν πλέον να καλύψουν αυτό το κενό. Ο δρ Γκέσβιντ και οι συνεργάτες του, για παράδειγμα, εξετάζουν τον τρόπο με τον οποίο τα γονίδια ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται στους νευρώνες που φέρουν μεταλλάξεις οι οποίες συνδέονται με τον αυτισμό. Άλλοι, μεταξύ των οποίων και ο δρ Στέιτ, έχουν μελετήσει τη λειτουργία των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από αυτά τα γονίδια.
Όταν ένα γονίδιο δημιουργεί μια πρωτεΐνη μέσα σε ένα κύτταρο, η πρωτεΐνη αυτή σχεδόν ποτέ δεν λειτουργεί μόνη της. Για να κατανοήσουμε τι κάνει μία πρωτεΐνη, πρέπει να γνωρίζουμε και τις άλλες πρωτεΐνες με τις οποίες αλληλεπιδρά. Στη νέα μελέτη, ο δρ Στέιτ και οι συνεργάτες του επέλεξαν 100 πρωτεΐνες που συνδέονται στενά με σοβαρές μορφές αυτισμού και αναζήτησαν τους μοριακούς «συνεργάτες» τους.
Οι ερευνητές εισήγαγαν κάθε πρωτεΐνη σε μία ομάδα κυττάρων και τους επέτρεψαν να προσκολληθούν σε άλλες πρωτεΐνες. Στη συνέχεια «ψάρεψαν» τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον αυτισμό, μαζί με οποιεσδήποτε πρωτεΐνες-συνεργάτες είχαν προσκολληθεί πάνω τους.
Αυτή η διαδικασία αποκάλυψε περισσότερες από 1.000 πρωτεΐνες που λειτουργούν ως συνεργάτες των 100 πρωτεϊνών που συνδέονται με τον αυτισμό.
Πολλές από αυτές τις αλληλεπιδράσεις δεν είχαν καταγραφεί ποτέ στο παρελθόν. «Εδώ υπάρχει τεράστιο υλικό για περαιτέρω έρευνα», δήλωσε ο Τζόναθαν Σεμπάτ, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Τι έδειξαν οι μεταλλάξεις που συνδέονται με τον αυτισμό
Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις που συνδέονται με τον αυτισμό μεταβάλλουν τον τρόπο με τον οποίο αυτές οι πρωτεΐνες ενώνονται μεταξύ τους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η μετάλλαξη έκανε ένα ζευγάρι πρωτεϊνών να γίνει πιο «κολλώδες», με αποτέλεσμα να συγκρατούνται πιο ισχυρά μεταξύ τους. Σε άλλες περιπτώσεις, η μετάλλαξη τις έκανε πιο «ολισθηρές», με αποτέλεσμα οι πρωτεΐνες να τείνουν να απομακρύνονται η μία από την άλλη.
Οι επιστήμονες υποψιάζονται ότι αυτές οι αλλαγές επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσονται οι νευρώνες στον εγκέφαλο. «Πιστεύω ότι αυτές οι αλλαγές είναι παράγοντες που οδηγούν στην εμφάνιση της νόσου», δήλωσε ο Νέβαν Κρόγκαν, μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο και ένας από τους συγγραφείς της νέας μελέτης.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές επέλεξαν ορισμένες μεταλλάξεις για να τις μελετήσουν λεπτομερώς, προκειμένου να διαπιστώσουν αν η υπόθεσή τους ήταν σωστή. Σε ένα από τα πειράματα, επικεντρώθηκαν σε ένα ζεύγος γονιδίων, τα FOXP1 και FOXP4, τα οποία ενεργοποιούνται στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι δύο πρωτεΐνες προσκολλώνται μεταξύ τους και στη συνέχεια συνδέονται με συγκεκριμένα γονίδια, ενεργοποιώντας τα ώστε το κύτταρο να μπορεί να διαιρεθεί και να δημιουργήσει νέα εγκεφαλικά κύτταρα.
Μια μετάλλαξη που συνδέεται με τον αυτισμό μεταβάλλει το σχήμα της FOXP1. Ο δρ Κρόγκαν και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η μετάλλαξη αφαιρεί τη μοριακή «κόλλα» που κρατά ενωμένες τις FOXP1 και FOXP4.
Η FOXP1, από μόνη της, συνεχίζει να ενεργοποιεί τα σωστά γονίδια που είναι απαραίτητα για τη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου. Όμως η πλέον «απελευθερωμένη» FOXP4 «βγαίνει εκτός ελέγχου», όπως δήλωσε ο δρ Κρόγκαν.
Η πρωτεΐνη FOXP4 συνδέεται με άλλα γονίδια που κανονικά θα έπρεπε να παραμένουν ανενεργά και τα ενεργοποιεί. Το αποτέλεσμα είναι καταστροφικό: το κύτταρο δεν μπορεί πλέον να διαιρεθεί σωστά. Ο δρ Κρόγκαν και οι συνεργάτες του υποστηρίζουν ότι αυτή η αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο διαιρούνται τα εγκεφαλικά κύτταρα ενδέχεται να αποτελεί έναν από τους μηχανισμούς μέσω των οποίων ορισμένες μεταλλάξεις συμβάλλουν στην εμφάνιση του αυτισμού.
«Αυτό ακριβώς είναι το είδος της μηχανιστικής σύνδεσης που θέλουμε να δούμε», δήλωσε ο δρ Σεμπάτ.
Νέες πιθανότητες για στοχευμένες θεραπείες
Αυτή η λεπτομερής εικόνα του τρόπου με τον οποίο λειτουργούν οι μεταλλάξεις που συνδέονται με τον αυτισμό προσφέρει στους επιστήμονες νέες ιδέες για το πώς θα μπορούσαν να αναστρέψουν τις επιπτώσεις τους. Ένα φάρμακο, για παράδειγμα, θα μπορούσε να λειτουργήσει ως μοριακή «κόλλα», ώστε να ενώσει ξανά τις FOXP1 και FOXP4. Μια άλλη στρατηγική θα μπορούσε να είναι η παρεμπόδιση των πρωτεϊνών FOXP4 από το να προσδένονται στο DNA, ώστε να μην μπορούν να προκαλέσουν βλάβες.
Εάν οι επιστήμονες βρουν ένα φάρμακο που μπορεί να αναστρέψει τη μετάλλαξη της FOXP1, είναι πιθανό να είναι αποτελεσματικό μόνο για τα άτομα που φέρουν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη. Εάν ισχύει αυτό, τότε η ανάπτυξη θεραπειών για τις σοβαρές μορφές αυτισμού μπορεί να αποδειχθεί μια μακρά και επίπονη διαδικασία, καθώς οι επιστήμονες θα χρειάζεται να αναζητούν διαφορετικό φάρμακο για κάθε μοριακή διαταραχή. Παρόμοιες κλινικές δοκιμές βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη, με στόχο τον εντοπισμό πιθανών γενετικών θεραπειών για μεμονωμένες μεταλλάξεις.
Ωστόσο, ο δρ Στέιτ υποστήριξε ότι η αναζήτηση μπορεί να μην είναι τόσο δύσκολη. Ο ίδιος και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι πολλές από τις 100 πρωτεΐνες που συνδέονται με τον αυτισμό είχαν κοινούς «συνεργάτες», γεγονός που υποδηλώνει ότι ανήκουν στα ίδια δίκτυα.
«Δεν απομονώνουμε τυχαία πράγματα», δήλωσε ο δρ Στέιτ. «Έχουν βιολογική συνοχή».
Το πιο συναρπαστικό στοιχείο που έδειξε η μελέτη
Πολύ λιγότερα είναι γνωστά σχετικά με τις γενετικές αλλαγές που συμβάλλουν στις ηπιότερες μορφές αυτισμού, ενώ ορισμένα αυτιστικά άτομα θεωρούν την κατάσταση ως μια φυσική παραλλαγή που δεν χρειάζεται θεραπεία. Ωστόσο, για τα άτομα με σοβαρές αναπηρίες και τις οικογένειές τους, η σύγκλιση που εντοπίστηκε στη μελέτη θα μπορούσε να σημαίνει ότι στο μέλλον θα είναι δυνατό να χρησιμοποιούνται οι ίδιες θεραπείες για την αντιμετώπιση σοβαρών μορφών αυτισμού που προκαλούνται από διαφορετικές γενετικές μεταλλάξεις.
«Για μένα, το πιο συναρπαστικό στοιχείο που έδειξε η μελέτη είναι ότι αυτές οι διαφορετικές μεταλλάξεις συγκλίνουν στις ίδιες μοριακές οδούς», δήλωσε η Άλισον Σίνγκερ, διευθύντρια του Autism Science Foundation και μητέρα μιας 29χρονης κόρης με βαριάς μορφής αυτισμό.
Η κ. Σίνγκερ δήλωσε ότι το νέο εύρημα θα μπορούσε να φέρει κοντά οικογένειες ανθρώπων των οποίων ο αυτισμός οφείλεται σε διαφορετικές γενετικές μεταλλάξεις, αλλά και οικογένειες όπως η δική της, όπου δεν έχει ακόμη εντοπιστεί συγκεκριμένη γενετική αιτία. «Αυτό σημαίνει ότι μπορεί να μην χρειάζεται ξεχωριστή θεραπευτική στρατηγική για κάθε γονίδιο», δήλωσε.
Ωστόσο, άλλοι ερευνητές υποστήριξαν ότι η νέα μελέτη δεν παρέχει επαρκή στοιχεία ώστε να θεωρηθεί αποδεδειγμένη η ύπαρξη κοινών δικτύων στον αυτισμό. «Αυτοί οι ισχυρισμοί είναι αδύναμοι», δήλωσε ο δρ Σεμπάτ.
Ο Τζόζεφ Μπάουξμπαουμ, νευροεπιστήμονας στην Ιατρική Σχολή Icahn του Mount Sinai, δήλωσε πάντως ότι ακόμη και κάποια επικάλυψη μεταξύ των μεταλλάξεων που συνδέονται με τον αυτισμό θα μπορούσε να συμβάλει στην προώθηση των θεραπευτικών προσπαθειών. «Αν λειτουργήσει έστω και σε κάποιο βαθμό, θα είμαστε πολύ ικανοποιημένοι», δήλωσε.
Με πληροφορίες από New York Times
